L’edificio, versava in condizioni molto precarie nella metà del XV secolo, infatti papa Niccolò V pensò di cominciare dal presbiterio dei lavori di ristrutturazione, che si trasformarono in una vera e propria ricostruzione con papa Giulio II della Rovere nel 1506. Si alternarono alla costruzione i più importanti architetti del tempo, aprì il cantiere Bramante, che morì nel 1514, e fu seguito da  Raffaello Sanzio con Giuliano da Sangallo e Fra’ Giocondo. Dopo Sangallo, deceduto nel 1546, alla direzione dei lavori subentrò Michelangelo Buonarroti, all’epoca ormai settantenne. Dopo di lui i lavori proseguirono con Giacomo Della Porta, Domenico Fontana, il Vignola e Carlo Maderno, che ultimò i lavori interni e la costruzione della facciata nel 1626, durante il pontificato di papa Urbano VIII Barberini. Infine, papa Alessandro VII Chigi incaricò Gian Lorenzo Bernini per la  costruzione dello straordinario portico e della sistemazione della piazza. I lavori furono ultimati nel 1667.

Si accede all’interno della basilica attraverso cinque porte, ciascuna corrispondente ad una navata. La porta centrale, in bronzo, proviene dalla basilica precedente ed è stata realizzata nella prima metà del XV secolo dal Filarete.

La basilica ospita al suo interno grandi capolavori. Nella prima cappella a destra la Pietà, opera giovanile di Michelangelo, firmata sulla cintura solo dopo averla mostrata in pubblico. Si racconta che l’artista sentendo il commento di due uomini, che l’avevano attribuita ad un altro scultore, decise di firmarla per rivendicarne la realizzazione.

Della fine del XIII secolo è il San Pietro bronzeo, assiso in trono che sorregge le chiavi, realizzato dallo scultore toscano Arnolfo di Cambio, collocato alla fine della navata centrale.

Sotto il cupolone, così soprannominato dai romani, si erge il monumentale baldacchino bronzeo realizzato, su commissione di papa Urbano VIII Barberini, da Gian Lorenzo Bernini e Francesco Borromini. Il bronzo usato proveniva dalle tegole del pronao del Pantheon, da questa spoliazione, voluta dal papa, nascerà la celebre frase: “Quello che non fecero i barbari, fecero i Barberini”.

La cupola è sorretta da quattro imponenti piloni, contenenti ciascuno una reliquia, simboleggiata dalla scultura del personaggio ad essa connessa: la Sacra Lancia del centurione romano Longino, i frammenti della Vera Croce dell’imperatrice Elena, il sudario della Veronica su cui è impresso il Volto di Cristo e il capo di Sant’Andrea.  Michelangelo progettò la cupola, di cui vide la realizzazione solo fino al tamburo, mentre la costruzione venne ultimata da Giacomo della Porta e da Domenico Fontana. Con i suoi 133,30 m, altezza misurata dal piano stradale alla sommità della croce, è la chiesa più alta di Roma.

Sempre del Bernini è la Cathedra Petri, collocata in fondo all’abside tra due colonne in marmo africano, provenienti dalla antica Basilica di Costantino.

L’opera fu terminata nel 1666 durante il pontificato di papa Alessandro VII Chigi ed è realizzata in bronzo, all’interno del quale è custodita una Cattedra in legno di quercia decorata con placchette di avorio intagliato rappresentanti le fatiche di Ercole. Un’antica tradizione vuole che su questa cattedra sedesse l’Apostolo Pietro durante le sue prediche. Secondo il De Rossi, sembra che solo l’ossatura in acacia risaliva all’epoca di San Pietro, mentre le altre parti furono aggiunte in epoca carolingia.

Tutte le opere che si trovano nella basilica sono copie realizzate in mosaico di opere custodite altrove, poiché il tasso di umidità dell’edificio è troppo alto per conservare al suo interno opere pittoriche.  La basilica vanta il primato di conservare il mosaico più esteso del mondo 10.000 mq di tessere, la cui cura è affidata all’equipe dello studio del mosaico, diretto dalla Fabbrica di San Pietro.

La basilica custodisce al suo interno molteplici monumenti funebri dedicati ai successori di Pietro, tra cui spiccano: il monumento per papa Alessandro VII Chigi realizzato dal Bernini, quello per papa Clemente XIII eseguito da Antonio Canova e quello per papa Pio VII Chiaramonti opera di Berthel Thorvaldsen, unico artista protestante a lavorare nel cantiere. Il monumento a papa Innocenzo VIII Cybo invece è il più piccolo e più antico della basilica, infatti proviene dalla basilica costantiniana.

Interessante è notare anche la presenza di tre monumenti funebri dedicati a delle donne ossia: Matilde di Canossa, Cristina di Svezia e alla regina Maria Clementina Sobieski.